在人工合成DNA时，可通过引入多种疏水性官能团修饰，如卟啉、胆固醇、偶氮苯、乙基硫代磷酸酯等，使得DNA由亲水性分子转变为水油两亲性分子，从而拓展DNA自身及与其它生物分子间的相互作用。然而，疏水性修饰易于诱发DNA随机聚集，如何控制两亲性DNA分子的相互作用一直是一个难题。

2022年8月30日，顾宏周团队在《Journal of the American Chemical Society》期刊上发表题为“Programmable Assembly of Amphiphilic DNA through Controlled Cholesterol Stacking”的工作，通过深入研究带有胆固醇修饰的DNA组装体的聚集行为，发现了修饰在双链DNA平末端的胆固醇倾向于诱导“胆固醇-DNA”形成显著的四聚体，而非先前普遍认为的胶束样多聚体。进一步的研究表明，平末端的胆固醇四价堆叠与DNA组装体的形状无关，且四聚的行为显著依赖于DNA的平末端。

在此发现的基础上，研究人员着重探索了如何利用这种可控的胆固醇堆叠在分子水平上组装并控制DNA结构。例如，在DNA纳米孔里，由带平末端胆固醇修饰的双链DNA四聚产生十字交叉，从而形成潜在的纳米孔开关；此外，研究人员利用平末端胆固醇的四聚倾向性，在微米尺度上实现了DNA折纸结构的长程有序阵列组装。有意思的是，尽管该阵列呈现宏观上的有序性，但组成阵列的每个DNA折纸单元却是随机取向的，这为潜在的基于DNA的分子计算（DNA computing）及神经网络模拟提供了新的思路和策略。

综上，该工作填补了两亲性DNA分子组装领域的空白，发现了DNA平末端胆固醇疏水修饰引导的可控聚集行为，并利用此现象实现了DNA可控多层级自组装，展示了疏水作用在DNA自组装及以此为基础的生物技术应用等领域所具备的潜力。

据悉，上海交通大学化学化工学院化学生物学研究所顾宏周研究员为本文的通讯作者，博士生刘瑾和博士后陈黎曼为本文的共同第一作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c06610