免疫原性细胞死亡（ICD）被认为是一种促进肿瘤细胞释放肿瘤相关抗原（TAA）以及诱导抗肿瘤免疫应答最有效的方法之一。美国麻省理工大学K. Dane Wittrup教授近期借助明矾佐剂递送白细胞介素-12（Nat. Biomed. Eng. 2022, 6, 129），浙江大学顾臻教授借助碳酸钙负载CD47抗体（Nat. Nanotechnol. 2019, 14, 89）激活肿瘤驻留免疫细胞，同时诱导ICD并富集TAA至淋巴结诱发肿瘤特异性免疫。然而，由于细胞因子的多效性和脱靶效应，直接采用促炎细胞因子或抗体治疗可能产生强烈的非特异性毒性。值得关注的是，营养性金属离子（例如Mn²⁺、Zn²⁺、Ca²⁺）能发挥类细胞因子作用的免疫调节功能（Adv. Immunol. 2020, 145, 187）。

基于此，凌代舜团队设计合成了一种Zn基免疫调节佐剂——Zn-LDH（Zn²⁺掺杂的层状双金属氢氧化物），该Zn基免疫调节佐剂无需任何细胞因子或免疫激动剂辅助即能缓解免疫抑制，并引发强烈的抗肿瘤免疫治疗效果。相关研究成果于2022年8月19日以“A Peritumorally Injected Immunomodulating Adjuvant Elicits Robust and Safe Metalloimmunotherapy Against Solid Tumors”为题发表在《Advanced Materials》。

图1: Zn基免疫调节佐剂及抗肿瘤免疫机制示意图（来源：Adv. Mater.）

研究人员采用Zn²⁺取代Mg/Al双金属氧化物中的Mg2+可控制备了尺寸均一的纳米级Zn基免疫调节佐剂。该Zn基免疫调节佐剂既具有良好的佐剂活性（显著促进DC活化及增强抗原呈递），又能有效中和肿瘤区域过量的H+, 释放Zn2+，缓解肿瘤区域的免疫抑制。

图2: Zn基免疫调节佐剂的佐剂活性及酸中和能力（来源：Adv. Mater.）

进一步研究发现，被肿瘤细胞内化的Zn基免疫调节佐剂一方面能通过破坏内体/溶酶体阻断自噬，及诱导线粒体损伤，释放Zn2+激活cGas-STING信号通路两种途径共同诱导ICD，增强抗原呈递；另一方面能通过降低免疫检查点（即，PDL1和CD47）的表达减少免疫逃逸，从而引发强烈的抗肿瘤免疫应答。

图3: Zn基免疫调节佐剂抗肿瘤免疫作用机制（来源：Adv. Mater.）

随后，研究人员进一步验证了Zn基免疫调节佐剂在小鼠体内的抗肿瘤效果。结果表明，Zn基免疫调节佐剂不仅可以有效攻击原位瘤、远端瘤和转移性肿瘤，并且能显著抑制复发瘤的生长及转移。

图4: Zn基免疫调节佐剂抑制恶性肿瘤的生长、复发及转移（来源：Adv. Mater.）

综上，研究人员基于营养性金属离子的免疫调节功能，设计并可控合成了Zn基免疫调节佐剂（Zn-LDH）。Zn-LDH无需任何细胞因子或免疫激动剂辅助即能缓解免疫抑制，并引发强烈的抗肿瘤免疫。基于此，Zn-LDH为设计同时实现肿瘤微环境调节及ICD诱导双重功能的佐剂提供了合理策略。

据悉，通讯作者为上海交通大学凌代舜教授与浙江大学李方园副教授，第一作者为浙江大学张凌宵博士，博士生赵婧、胡希博士、与王陈汉博士为共同第一作者。

原文链接：https://pubs.acs.org/DOI: 10.1002/adma.202206915